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由Bioagilytix发布 监管方面的考虑

CMC要求的细胞和基因治疗的IND应用

CMC要求的细胞和基因治疗的IND应用

美国食品及药物管理局(食品及药物管理局)发布了化学,制造和控制(CMC)临床试验新药的建议(Ind.)用于人类研究性基因治疗。该指南的重点是SISPQ(安全,身份,强度,纯度和质量),关键质量属性(cqa)和风险评估。这些都适用于近年来开发的新的细胞/基因治疗产品。FDA的要求于2020年1月更新,包括以下关键因素:

  • 制造材料的规格/特性
  • 提交和提交惯例(即Ectd或不)
  • 生产流程/程序
  • 产品测试注意事项

细胞及基因治疗(资本利得税)(A.K.A. ATMP或Advanced Theapication Medicination)近年来显着提出。经过几十年的工作,新的基因治疗产品已被FDA批准并带到市场。这允许行业和监管机构学习机会。2008年关于CMC的原则已经在2020年的行业指导中取代了“化学,制造,控制(CMC)的人类基因治疗研究新药物应用(INDS)的信息。”

人类基因治疗通过改变遗传序列或通过转录或翻译在该过程中转移的遗传物质来作用。细胞疗法是将细胞转移到患者身上以治疗或治愈疾病,这些疾病在几种方面工作。实例包括输血或从身体中去除细胞的过程,引入新的基因或校正缺陷的一个,并将细胞重新调整到身体中。

2017年,FDA批准了三种新的基因治疗产品,包括:

  • KYMRIAH:由诺华开发,它成为第一个在25岁时治疗急性淋巴细胞白血病的基因治疗产品,使用转基因自体T细胞。
  • YESCARTA该药物由gilekite Pharma开发,使用改良的T细胞治疗成人大b细胞淋巴瘤(复发或难治性)。
  • luxturna.:一种由Spark Therapeutics公司开发的转基因病毒,它将一种健康基因注入被诊断为视网膜营养不良(一种遗传性的视力丧失)的患者的眼睛。

目前的估计表明,有超过289种新的基因和细胞治疗产品处于不同的发展阶段,从pre-IND到第三阶段.以下是FDA对CGT和IND开发的特定CMC要求的关键要素概述。

制造材料规范与表征

开发CGT产品伴随着选择最合适的材料的重大挑战。它们不仅必须是高质量的,而且必须符合要求,并包括支持其疗效的法规文件。制造材料需要考虑的关键方面包括:

  • 向量载体或载体结构是基因转入细胞的一种方式。FDA要求识别载体,包括基因插入物、监管区域和其他与IND相关的元素。在整个产品开发过程中,必须记录载体或其结构变化的细节。
  • 细胞使用的细胞可以来自病人(自体)或来自另一个人(异体)。除了提供详细的细胞处理描述和基因修改程序,文件必须包括细胞和组织类型的描述。检测异体细胞的艾滋病毒,乙肝病毒,丙肝病毒,梅毒,和CJD也是必需的。必须解释用于调动细胞或从骨髓中收集细胞的方法,以及主细胞库和工作细胞库检测的历史、频率、来源、来源和特性。
  • 试剂试剂是在生产过程中使用的,并不打算在最终产品中使用。预计开发商将有方法证明这些试剂的清除水平,以确保最终产品中的患者安全。
  • 赋形剂:辅料是旨在成为最终产品的一部分的非活动组件。细节和证明这些组件的控制也是至关重要的,因为它们可能会影响产品的功效或安全性。

制造工艺及程序

制造这些疗法来支持IND研究和提交涉及许多材料、程序和挑战。FDA要求对过程和程序、过程控制和测试进行详尽的描述。以下是在生产过程中需要考虑的其他事项:

  • 细胞培养(矢量生产):制造和插入基因治疗载体的所有步骤都必须详细说明。文件应包括有关基因、启动子和所使用的选择标记的详细信息,以及所有涉及细胞培养、收获、载体纯化和过程中测试的步骤。整个向量必须对小于40千碱基的向量进行排序;对于较大的载体,最小测序应该包括基因插入、侧翼区域和任何修饰区域。
  • 转基因细胞生产基因治疗产品的生产商必须描述其细胞处理方法,包括来源材料、细胞材料的收集和在收集点的存储。必须包括运输和处理程序的说明。文件中要求细胞选择、分离和富集步骤,以及细胞扩张条件、保持时间、转移步骤以及使用的任何细胞收获和纯化程序。
  • 辐照细胞:FDA需要提供待提供的辐射器源的细节,包括源的校准。数据支持证明辐照的电池已被呈现无法复制,但仍然保留所需的特性,也必须包括在内。
  • 灌装、储存及运输必须提供与产品的灌装、储存和运输有关的过程控制文件。这包括所使用的集装箱封闭系统的描述,它的材料,以及集装箱或封闭是否被批准或允许与类似产品使用。FDA建议使用防潮、防气、防光、安全、在预期储存和运输条件下性能良好的材料。
  • 最后的公式容器盖应与配方一致,如浸出和吸附到容器的问题在灌装阶段之前已经解决。至于配方本身,所有的来源、供应商和成分浓度都必须准确地确定。

产品测试

在基因/细胞治疗产品开发期间测试是强制性的。为了满足既定的标准,您的产品必须至少通过以下测试或测试类别进行检查:

  • 微生物测试在生产过程的各个步骤中,应进行无菌检测。这应该在产品冷冻、纯化或培养之前进行。如果在解冻后对产品进行操作,则可能需要重复无菌测试。如果解冻过程后产品的稳定性有问题,可以进行快速微生物检测。测试方法包括:
    • 支原体测试:建议在任何制造阶段检测污染。可以使用培养物或快速PCR方法。
    • 偶发剂测试:最终产品所需,包括体外病毒和体内病毒测试。抗体生产试验可用于检测CMV、HIV、HBV、B18等病毒,而逆转录酶分析和电子显微镜分析可用于检测逆转录病毒。
  • 身份: FDA建议,如果最终的细胞产品是体外转基因的,则需要进行鉴别测试。在这一阶段,应该进行测定载体物质存在的试验。还建议进行细胞表面标记物或其他与样本有关的特异性分析。其他鉴别检测包括表达分析、载体基因组、测序和限制性酶切检测。最终测试应确定最终标签产品的所有内容。
  • 纯度:包括热原性、内毒素、残留污染物、抗体、血清和溶剂的测试。对于许多常见的安全测试,首选的是汇编测试。残留污染物可能包括宿主细胞DNA、RNA和蛋白质、细胞碎片、细胞因子和生长因子。此外,还有基于推荐剂量的标准接受限度。
  • 效力效价测定(建立和验证)通常是用于三期临床试验的材料释放测试的一部分。这些方法应该代表药物的作用模式(MOA),并具有定量性质。应该有一种方法来测量表示的乘积而不是向量。在III期试验之前,定义不明确的试验可用于包括那些量化基因治疗载体表达的试验。虽然FDA不要求在早期试验中测定药效,但建议使用适当的机制来确定剂量。
  • 生存能力:FDA为exvivo转基因细胞建议最低可存活率为70%。当该级别无法实现时,制造商可以提交数据以支持并展示产品具有较低存量规范的产品的有效性。主要问题是死细胞和细胞碎片是否会影响产品的给药和治疗效果。
  • 细胞数/剂量:随着任何转基因细胞疗法,最终产品应指定最小数量的活细胞数。在基因载体的情况下,剂量应描述为质粒DNA的浓度,病毒颗粒数或滴度。剂量应在任何临床研究之前确定,是药品规格的一个重要方面。

使用BioAgilytix

BioAgilytix为世界各地的生物技术和制药公司提供测试服务,以支持药物开发和临床研究。万博苹果app能力包括大分子生物分析,临床分析,诊断,病毒和抗体测试万博新版。

我们的研究团队是目前所有最新推荐的CMC要求,用于支持制造新的CGT和IND产品。从样本分析(在任何开发阶段)到批量释放测试,我们支持客户工作流程的每个阶段。要了解更多或与我们合作,接触BioAgilytix今天在我们的美国总部:919-381-6097

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